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Black DM, Kelly MP, Genant HK, et al. Bisphosphonates and fractures of the subtrochanteric or diaphyseal femur. N Engl J Med; 362(19):1761-71. 2010.

Riches PL, McRorie E, Fraser WD, Determann C, Hof Rvan't, Ralston SH. Osteoporosis Associated with Neutralizing Autoantibodies against Osteoprotegerin. N Engl J Med 361:1459. 2009.

Smith MR, Egerdie B, Toriz NH, et al. Denosumab in Men Receiving Androgen-Deprivation Therapy for Prostate Cancer. N Engl J Med 361:745. 2009.
Cummings SR, Martin JS, McClung MR, et al. Denosumab for Prevention of Fractures in Postmenopausal Women with Osteoporosis. N Engl J Med 361:756. 2009.

Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Once-Yearly Zoledronic Acid for Treatment of Postmenopausal Osteoporosis.  N Engl J Med 356:1809. 2007.

Shoback D. Hypoparathyroidism. N Engl J Med; 359:391-403. 2008.

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Bisphosphonates and fractures of the subtrochanteric or diaphyseal femur.
N Engl J Med; 362(19):1761-71. 2010.

Comentario: Méd. María Lorena Brance

En el último tiempo se han publicado series de casos que documentan fracturas atípicas de fémur que sugieren estar relacionadas a pacientes que tomaban por largo tiempo bifosfonatos. Esto llevo a Black y col a realizar una revisión de los trials mas importantes en cuanto al uso de bifosfonatos: Fracture Intervention Trial (FIT), el FIT Long-Term Extension (FLEX) Trial, y el Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly  (HORIZON) Pivotal Fracture Trial (PFT). En el primero los pacientes recibieron alendronato con seguimiento hasta 4.5 años, en el segundo recibieron alendronato 10 mg/semana con seguimiento un grupo a 5 años y otro a 10 años, y en el último recibieron una infusión  anual de 5 mg de zoledronato con seguimiento a tres años.
Se incluyeron las fracturas que estaban localizadas por debajo del trocánter menor y por encima de la metáfisis distal, incluyendo por lo tanto a las fracturas subtrocantéreas y diafisiarias. Excluyeron las fracturas patológicas, periprotésicas o relacionadas a trauma de alta energía. De los datos obtenidos de estos tres grandes trials randomizados controlados con placebo, sobre un total de 15000 pacientes, un total de 12 fracturas se registraron en 10 pacientes, con un índice de fractura de 2.3 casos por 10000 pacientes año.
Los casos publicados de fracturas asociadas a bifosfonatos se encontraron en pacientes tratados con risedronato, ibandronato, zoledronato y alendronato, y también en los pacientes que recibían placebo.
La ocurrencia de fracturas subtrocantereas y diafisiarias halladas en este trabajo es baja aún en mujeres que tomaron alendronato durante mas de  diez años.

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Osteoporosis Associated with Neutralizing Autoantibodies against Osteoprotegerin.
N Engl J Med 361:1459. 2009.

Comentario: Méd. María Lorena Brance

Riches publica el caso de un paciente de 40 años de edad, sexo masculino, que se presentó con un cuadro de osteoporosis severa, con DMO con T-score -6.6 en columna lumbar, y antecedentes de enfermedad celíaca. Al estudiarlo se diagnostica también hipotiroidismo primario (ver artículo para conocer el caso clínico de forma detallada con los respectivos estudios complementarios). A pesar de la correcta suplementación con calcio y vitamina D acorde a su enfermedad celiaca, el paciente continua disminuyendo su DMO. Se realiza biopsia transilíaca que muestra alto remodelado óseo.  También se  miden niveles de RANKL por ELISA y  niveles de osteoprotegerina, también por ELISA,  ambos en límites normales. El paciente es tratado con tres infusiones de ácido zoledrónico endovenosa de 4mg, con mejoría paulatina de la DMO. En este paciente se detectó anticuerpos anti-osteoprotegerina, responsables de la importante osteoporosis presente, además de las otras causas secundarias ya mencionadas.
Se estudiaron sueros de 10 pacientes sanos como controles, de 15 pacientes con enfermedad celiaca y de 14 pacientes con hipotiroidismo, los cuales fueron negativos para anticuerpos anti-osteoprotegerina, excepto tres muestras de suero de pacientes con enfermedad celiaca que fueron positivas para estos anticuerpos. En estos tres casos se midieron inmunoglobulinas totales y gliadina, descartando que los anticuerpos anti-osteoprotegerina no reaccionaron de forma cruzada con gliadina. 
Este paciente presentó una severa osteoporosis, asociada a enfermedad celiaca e hipotiroidismo primario. El hallazgo de anticuerpos anti-osteoprotegerina explica la severidad del cuadro. Osteoprotegerina normalmente se une a RANKL expresado en osteoblastos impidiendo de esta forma la interacción RANKL-RANK (este último presente en precursores osteoclásticos). De esta forma disminuye la activación osteoclástica, disminuyendo la resorción ósea. La presencia de anticuerpos anti-osteoprotegerina impide la unión de osteopretegerina a RANKL, faltando entonces el freno de la activación osteoclástica. Probablemente la osteoprotegerina endógena es un blanco para el sistema inmunológico motivo por el cual pueden desarrollarse estos autoanticuerpos como manifestación de enfermedad autoinmune.

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Denosumab in Men Receiving Androgen-Deprivation Therapy for Prostate Cancer.
N Engl J Med 361:745. 2009.

Comentario: Méd. María Lorena Brance

La terapia de deprivación androgénica es utilizada en hombres como tratamiento del cáncer de próstata. Esta se produce mediante orquiectomía bilateral o tratamiento con agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) Esta terapéutica a nivel óseo aumenta la resorción ósea, reduce la densidad mineral ósea y aumenta el riesgo de fractura, el cual aumenta en función de la duración del tratamiento.
Smith y col, estudiaron el efecto de denosumab en pacientes con cáncer de próstata que reciben terapia de deprivación androgénica como tratamiento. Denosumab es un anticuerpo monoclonal contra el receptor activador nuclear del ligando factor-kb(RANKL: receptor activator of nuclear factor-kb ligand). De esta forma bloquea la interacción RANK-RANKL, interacción que es necesaria para la diferenciación de los osteoclastos y su activación con la consecuente resorción ósea.
Este es un estudio multicéntrico, doble ciego, randomizado en dos grupos, placebo y tratado con 734 pacientes en cada grupo. El grupo tratado recibió denosumab 60 mg subcutánea cada seis meses durante treinta y seis meses. Los pacientes eran hombres mayores a 70 años o menores, con DMO con T-score menor a -1 en columna lumbar, cadera total o cuello femoral, o presencia de fractura osteoporótica. Se excluyeron a aquellos pacientes que estuvieran tratados con fármacos antineoplásicos o radioterapia, niveles de PSA mayores a 5 ng/ml a pesar de un mes de tratamiento con terapia de deprivación androgénica, uso de bifosfonatos en el último año, presencia de T-score menor a -4 en columna lumbar, cadera total o cuello femoral, o que están tratados con otra terapia para la osteoporosis.
La densidad mineral ósea (DMO) a los 24 meses aumentó en el grupo tratado  en columna lumbar un 6.7% respecto del control, continuando con esta tendencia a los 36 meses. La DMO también aumentó en cadera total, cuello femoral, tercio distal de radio y cuerpo entero.
Denosumab disminuyó la incidencia de nueva fractura vertebral a los 12, 24 y 36 meses. La incidencia acumulativa de nueva fractura vertebral a los 36 meses fue del 3.9% en el grupo placebo y de 1.5% en el grupo tratado, con una disminución significativa del 62%. En cuanto a la evaluación de fractura en cualquier sitio no hubo diferencias significativas entre ambos grupos.
A los 36 meses (seis meses después de aplicada la última dosis), los niveles de los marcadores de resorción ósea (telopéptido C plasmático, péptido N-terminal del procolágeno tipo I y TRAP-5b) disminuyeron en el grupo que recibió denosumab un 45%, 61% y 33% respectivamente, respecto del grupo control un 13%, 18% y 8% , respectivamente.
Los efectos adversos mas frecuentes en los pacientes tratados con denosumab fueron cataratas (4.7% vs 1.2% en el control), hipocalcemia (0.1%), 6.5% de los pacientes en ambos grupos discontinuaron el estudio por los efectos adversos, y un 5% en ambos grupos desarrollaron nueva neoplasia primaria. En el grupo tratado con denosumab hubo un 34.6% de efectos adversos severos vs 30.6% en el grupo control. Estos efectos fueron infección en el 5.9% de los pacientes tratados con denosumab vs 4.6% en el grupo placebo, 11% de los pacientes de cada grupo desarrollaron efectos adversos cardiovasculares. Fallecieron un 6% de los pacientes de cada grupo. No se reportan casos de osteonecrosis de mandíbula  ni anticuerpos antidenosumab.

Varios trabajos han evaluado el efecto de bifofosfonatos sobre la DMO en pacientes con cáncer de próstata demostrando su aumento. En este trabajo se demuestra que además de aumentar la DMO disminuye el riesgo de fractura vertebral en pacientes tratados en denosumab.

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Denosumab for Prevention of Fractures in Postmenopausal Women with Osteoporosis.
N Engl J Med 361:756. 2009.

Comentario: Méd. María Lorena Brance

La osteoporosis postmenopáusica es una importante causa de fractura vertebral y no vertebral con aumento  de la mortalidad por fracturas y morbilidad.  Actualmente dentro de las drogas aprobadas por la Food and Drug Administration y el European Committee for Medical Products for Human Use, que afecten a los osteoclastos se encuentran los bifosfonatos. Estos afectan la activación osteoclástica con la consecuente reducción de su actividad.
Denosumab es un anticuerpo monoclonal contra el receptor activador nuclear del ligando factor-kb(RANKL: receptor activator of nuclear factor-kb ligand). De esta forma bloquea la interacción RANK-RANKL, interacción que es necesaria para la diferenciación de los osteoclastos y su activación con la consecuente resorción ósea.
El trial FREEDOM (Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months) es un estudio randomizado, placebo controlado, que enroló a 7868 pacientes mujeres entre 60 y 90 años con densidad mineral ósea (DMO) por DXA entre -2.5 y -4. Las pacientes fueron randomizadas en recibir denosumab vía subcutánea 60 mg cada seis meses durante 36 meses o placebo (n=3902 y 3906 cada grupo respectivamente). Todas las pacientes recibieron diariamente 1000 mg de calcio y vitamina D según sus niveles plasmáticos. Fueron excluidas aquellas pacientes que tomaron bifosfonatos los últimos 12 meses , fluor, estroncio en los últimos cinco años, ó hormona paratiroidea o sus derivados, corticoides, terapia de reemplazo hormonal, moduladores selectivos estrogénicos, calcitonina o calcitriol los últimos seis meses.
La incidencia de nueva fractura vertebral en el primer año fue del 2.3% en el grupo  con denosumab y del 7.2% en el grupo placebo, lo cual representa una reducción del 68% del riesgo relativo con similares cambios a cada año del estudio. Se demostró que reduce también el riesgo de fractura no vertebral, con una incidencia del 6.5% en el grupo tratado comparado con el 8% en el grupo placebo, con una reducción relativa del 20%. En cuanto al riesgo de fractura de cadera, presentó una incidencia del 0.7% el grupo tratado respecto del 1.2% en el grupo placebo con una reducción relativa del 40%.
Cuando se evaluó DMO el grupo tratado con denosumab presentó un aumento relativo de la DMO del 9.2% en columna lumbar y del 6% en cadera total comparada con placebo.
El estado de remodelación ósea fue evaluado con la medición de los niveles del telopéptido-C del colágeno, como marcador de resorción ósea, el cual disminuyó un 86% el primer mes luego del tratamiento, 72% a los seis meses y un 72% a los 36 meses. Como marcador de formación  se midió PINP el cual disminuyó un 18%, 50% y 76% respecto del grupo placebo a iguales tiempos.
En cuanto a los efectos adversos no se registraron episodios de hipocalcemia ni de osteneocrosis de mandíbula. Si se observó como efecto adverso importante la presencia de eccema (3%) y celulitis severa (0.3%).
Los efectos anivel óseo, observados con denmosumab, son similares a los reportados con ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa con costos similares.
Un aspecto a tener en cuenta es que RANK y RANKL son miembros de la familia del factor de necrosis tumoral alfa que se expresa en las células linfoides. Si bien no se han reportado casos aún, es importante tener en cuenta su posible asociación con el desarrollo de infecciones o neoplasias.

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Once-Yearly Zoledronic Acid for Treatment of Postmenopausal Osteoporosis.
N Engl J Med 356:1809. 2007.

Comentario: Méd. María Lorena Brance

El estudio HORIZON (Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly) es un estudio multicéntrico, doble ciego, placebo controlado, randomizado en dos grupos, que estudia a pacientes postmenopáusicas entre 65 y 89 años, con diagnóstico de osteoporosis, diagnosticada por T-score menor a  -2.5 en cuello femoral, con o sin evidencia de fractura vertebral, y a quienes presentaban un T-score menor a -1.5 con evidencia radiológica de al menos dos fracturas vertebrales medias o una moderada. Los pacientes que tomaron bifosfonatos oral durante mas de 48 semanas requirieron dos años de interrupción previo al ingreso del estudio. Permitieron el uso de otras drogas para el tratamiento de la osteoporosis con la precaución de dividir a los pacientes en dos grupos: en quienes recibían medicación antiosteoporosis y en quienes no. El grupo tratado cuenta con 3889 pacientes que recibieron 5 mg de ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa durante 15 minutos. El grupo placebo cuenta con 3876 pacientes. Las fracturas vertebrales fueron evaluadas mediante radiografía de columna desde T4 a L4. La incidencia de fractura vertebral fue del 10.9% en el grupo placebo vs. 3.3% en el grupo tratado con ácido zoledrónico, lo que da una reducción del riesgo de fractura del 70%. Al año y a los dos años se observó una disminución del 60% y 71% respectivamente, del riesgo de fractura vertebral. En cuanto a fractura de cadera la incidencia en el grupo placebo fue del 2.5% y del 1.4% en el grupo tratado con ácido zoledrónico, con una reducción del riesgo del 41%. La densidad mineral ósea (DMO) aumentó significativamente en el grupo tratado con ácido zoledrónico: 6.02% en cadera total, 6.71% en columna lumbar y un 5.06% en cuello femoral cuando se comparó con placebo. Como marcadores óseos midieron, a los 6 y 12 meses de cada infusión, telopéptido C del colágeno tipo I, fosfatasa alcalina ósea y el propéptido N-terminal del colágeno tipo I. Estos disminuyeron un 59%, 30%  y 58% respectivamente, en el grupo tratado con ácido zoledrónico.
Cuando se evalúan los efectos adversos estos se presentaron con mas frecuencia en el grupo tratado vs. el grupo placebo. Entre los días 9 y 11 luego de la infusión, 1.3% de los pacientes tratados aumentaron los niveles de creatinina sérica 0.5 mg/dl., respecto un 0.4% del grupo placebo. Esta alteración a los 30 días retornó a niveles basales en un 85% de los pacientes. A nivel cardíaco las arritmias se presentaron en un 6.9% en el grupo tratado vs. un 5.3% del grupo placebo, dentro de ellas la mas frecuente fue el desarrollo de fibrilación auricular. Otros fueron conjuntivitis, nauseas, dolor óseo y de columna e hipocalcemia.
La osteonecrosis de mandíbula es mas frecuente en pacientes oncológicos que reciben bifosfonatos intravenoso. En este estudio no hay reporte de casos espontáneos de esta última entidad.
Como conclusión la administración de ácido zoledrónico 5 mg en infusión intravenosa disminuye los niveles de los marcadores óseos de forma similar al reportado con bifosfonatos orales, pero presenta una reducción mayor en el riesgo de fractura vertebral y de cadera, si se compara con bifosfonatos orales (40 a 50%).

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Hypoparathyroidism.
N Engl J Med; 359:391-403. 2008

Comentario: Méd. María Lorena Brance

La hormona paratitoidea  (PTH) es una hormona secretada por las glándulas paratioideas, implicada en el mantenimiento de la homeostasis del calcio a través de su acción en el metabolismo fosfocálcico.
Es una hormona proteica, constituida por una cadena lineal de 84 aminoácidos (Aa), con un peso de 9500 Da. Inicialmente la glándula produce una preprohormona de 115 Aa, la cual pierde en el retículo endoplasmático el péptido señal, con los primeros 25 Aa, transformándose en una prohormona de 90 Aa. Ésta en el aparato de Golgi pierde los primeros 6 Aa pertenecientes al extremo N-terminal transformándose en la PTH. PTH es empaquetada en gránulos de secreción, presentado la  glándula escasos depósitos de la hormona. El fragmento sintético 1-34 es activo, mientras que la pérdida de los dos primeros aminoácidos (Aa) del extremo N-terminal puede abolir su actividad.
El principal estímulo para la secreción de la PTH son los niveles de calcemia. El nivel de calcio extracelular es detectado por receptores sensores de calcio, los cuales se encuentran ubicados en la membrana plasmática de las células paratiroideas, túbulos renales y células C de la tiroides.
Este receptor presenta tres dominios: uno extracelular (el cual presenta predominantemente Aa ácidos, que interaccionan con calcio), un dominio intramembrana constituido por siete hélices, y un dominio intracelular acoplado a proteína Gq y a proteína Gi. Ante un aumento de la calcemia, mediante proteína Gq se activa fosfolipasa C dando como productos a inositol 1-4-5 trifosfato y diacilglicerol (DAG). Inositol 1-4-5 trifosfato induce la apertura de canales de calcio en el retículo endoplasmático con salida de calcio al citosol. Por otro lado el DAG estimula la fosforilación de proteínas intracelulares. La proteína Gi inhibe la adenilatociclasa y reduce los niveles de AMP cíclico. Esto último junto con el aumento de calcio extracelular son estímulos para inhibir la secreción de PTH. Un cofactor importante vinculado a esto es el magnesio.
La concentración de calcio extracelular que mantiene una adecuada secreción de PTH se encuentra entre 6 y 11 mg/dl. Por debajo o encima de estos valores respectivamente, la secreción de PTH no aumenta o disminuye exageradamente.
La PTH ejerce su efecto mediante la unión a receptores acoplados a proteínas Gs presentes en la membrana de células efectoras, que mediante un aumento del AMP cíclico promueve el ingreso de calcio al interior celular.

PTH ejerce efecto sobre sitios claros para tratar de mantener la calcemia en límites de la normalidad. Estos sitios son el hueso, el riñón y el intestino, este último a través de  1,25-(OH)2-D3.
Cuando se produce una disminución de la calcemia, esta es detectada por los receptores sensibles a calcio a nivel de las células paratiroideas, lo cual produce un aumento de la secreción de PTH.
PTH a nivel óseo actúa a nivel de osteocitos y de osteoclastos. Cuando actúa en osteocitos es cuando ejerce su efecto rápido, mediante la activación de la glucólisis y del ciclo de Krebs, procesos generadores de ácidos orgánicos que facilitan la solubilización del mineral óseo y liberación de calcio al espacio extracelular. También estimula la  Ca++ ATPasa. Ambos procesos requieren de 1,25-(OH)2-D3. Por otro lado PTH estimula la diferenciación a osteoclastos, los que producen resorción ósea. Este efecto es mas lento produciéndose de horas a días.
A nivel renal PTH estimula la reabsorción de calcio en la rama ascendente gruesa del asa de Henle y túbulos distales, mientras que estimula la eliminación de fosfato a nivel proximal. Si bien la acción de PTH a nivel distal con el calcio es de  un 10% es de suma importancia este efecto para mantener la homeostasis.
También a nivel renal PTH estimula la 1-a-hidroxilasa, enzima que activa la 25(OH)vitamina D a 1,25-(OH)2-D3. Esta última, en intestino estimula la absorción de calcio.

El efecto neto es que la secreción de PTH aumenta la concentración plasmática de calcio y produce un efecto fosfatúrico a fin de evitar la formación y depósito de fosfato de calcio en tejidos blandos.
La PTH es degrada en hígado y riñón. Uno de los segmentos, el 1-34, es el que presenta actividad biológica. Tanto los péptidos inactivos, activos como la hormona pueden ser detectados por método radioinmunométrico.

Para el estudio y seguimiento terapéutico de las alteraciones del metabolismo mineral y de los trastornos vinculados a la PTH, es necesario incluir la determinación de la calcemia, albúmina, fosfatemia, magnesemia, 25-OH-vitamina –D, PTH, fosfaturia, calciuria y cretininuria.
La albúmina es útil para realizar la corrección del calcio sérico total y tener una estimación del calcio iónico. Así por cada mg/dl de descenso de la albúmina por debajo de 4 mg/dl se corrige 0.8 mg/dl la calcemia. Otra forma es: Calcio total corregido: calcio total medido + 0.8 (4.0-albúmina sérica). La medición de magnesio en plasma es importante ya que las hipomagnesemias, y las hipermagnesemias, afectan la secreción de PTH. Es por eso que en toda hipocalcemia que no corrige con la administración de calcio hay que tener en cuenta que una hipomagnesemia oculta puede ser la causa de esta hipocalcemia.
La deficiencia de vitamina D, situación muy frecuente, puede ser causa de hipocalcemia también. Las mediciones a nivel renal dan una idea de la excreción urinaria y de si hay patología renal que por aumento de la excreción  que ocasione descenso de estos iones en plasma. En cuanto a la determinación de PTH, los mejores métodos son aquellos capaces de distinguir entre PTH y PTHrp (péptido relacionado con la PTH secretado por algunos tumores) y los que detectan tanto el extremo N- terminal como el C- terminal.

Hipoparatiroidimo.
El hipoparatiroidismo es una patología que se caracteriza por una disminución en la secreción de PTH, disminución de la calcemia y  aumento de la fosfatemia.
La causa mas frecuente de hipoparatiroidismo es la tiroidectomía, presentando una frecuencia del 0.5 a 6.6 %. Otras causas son la paratiroidectomía o disección de cuello por otra causa, radioterapia cervical. En estos casos el antecedente de la cirugía es de utilidad para el diagnóstico clínico.
También la hemocromatosis y el tratamiento con transfusiones en los pacientes con talasemia, producen acúmulo de hierro, y la enfermedad de Wilson caracterizada por depósito de cobre, o la infiltración de la glándula paratiroidea por células neoplasias, sarcoidosis o amiloidosis son causas a tener en cuenta. La destrucción inmune de la glándula puede ser un hecho aislado o que forma parte de los síndromes autoinmunes poliendócrinos tipo 1, donde el paciente expresará sintomatología o signos de otras enfermedades endócrinas, vitiligo o candidiasis. Otras causas son los defectos genéticos, como el síndrome de DiGeorge.
Independientemente de la causa la hipocalcemia es la manifestación cardinal. Según en el periodo evolutivo que se encuentra el cuadro de hipoparatiroidimo, esta puede ser asintomática, latente o sintomática. La hipocalcemia latente es la que se presenta al examen físico con los signos de Chostek y Trousseau sin clínica manifiesta. En casos de hipocalcemias mas severas el paciente puede presentar cuadros de excitabilidad neuromuscular, y arritmias cardiacas.

Hiperparatiroismo.
Los pacientes con hiperparatiroidismo se caracterizan por presentar niveles plasmáticos elevados de PTH, elevación de la calcemia y disminución de la fosfatemia o presencia en el límite inferior de la normalidad.El hiperparatiroidismo puede ser de causa primaria, secundaria o terciaria.
La causa mas frecuente de hiperparatiroidismo primario es el adenoma paratiroideo en un 85% de los casos. Otras causas son la hiperplasia de la glándula paratiroidea, hiperparatiroidismo primario esporádico, síndromes hereditarios, neoplasia endócrina múltiple tipo 1, hipercalcemia hipocalciúrica familiar, el hiperparatiroidismo neonatal severo primario, neoplasia endócrina múltiple tipo 2, hiperparatiroidismo asociado a tumor de mandíbula, y el carcinoma paratiroideo en menos del 1% de los casos.
           
Síndromes hereditarios de hiperparatiroidismo primario. Causada por una hiperfunción de las glándulas paratiroideas.

            Neoplasia endócrina múltiple tipo 1. Esta  es causada por una mutación que inactiva al gen supresor de tumores (gen MEN). Los pacientes pueden presentar neoplasias paratiroideas, en hipófisis anterior, o enteropancreáticas. El hiperparatiroidismo está presente en el 85% de los pacientes, el síndrome de Zollinger Ellison en un 35% y el prolactinoma en un 25 % de los casos.
            Hipercalcemia hipocalciúrica familiar. Esta alteración se produce por una mutación que inactiva al gen del receptor sensor de calcio. Como consecuencia las células paratiroideas no pueden sensar los niveles de calcemia produciéndose de esta forma secreción de PTH a pesar de valores elevados de calcio extracelular. La misma alteración se encuentra en el receptor sensor de calcio a nivel renal.
            Hiperparatiroidismo neonatal severo primario. Se produce por inactivación del gen receptor de calcio. Cursa con valores de calcio superiores a 16 mg/dl y niveles elevadísimos de PTH.
            Neoplasia endócrina múltiple tipo 2. Causada por una mutación que activa al proto-oncogen RET. Se caracteriza por hiperparatiroidismo, carcinoma medular del tiroides y feocromocitoma.
            Hiperparatiroidismo asociado a tumor de mandíbula. Patología rara caracterizada por hiperparatiroidismo, fibromas osificantes de mandíbula, quistes renales, tumor de Wilms y Hamartomas renal. Un 10% presenta carcinoma paratiroideo.

Clínicamente hoy en día el hallazgo de hipercalcemia es un hecho frecuente en exámenes de laboratorio, siendo asintomática la mayoría de las veces y la forma comenzar a diagnosticar un hiperparatiroidimo. Otras veces se puede manifestar como osteopenia, osteoporosis, nefrolitiasis o pancreatitis aguda. También serán frecuentes los síntomas de hipercalcemia  dependiendo de la severidad de esta.
En el hiperparatiroidismo secundario la hipocalcemia de cualquier causa es un estímulo para la secreción de PTH  e hipertrofia de las glándulas paratiroideas. En la insuficiencia renal crónica el hiperparatiroismo secundario es mas severo que en las originadas por otras causas de hipocalcemia.
El hiperparatiroidismo terciario es el que ocurre luego de un trasplante de riñón.

Pseudohipoparatioidismo. Raro. Caracterizado por una mutación en el receptor para PTH. Se caracteriza por niveles elevados de PTH, disminución de la calcemia y elevación de la fosfatemia.

El estudio del metabolismo mineral es todo un desafío clínico para el arribo de un correcto diagnóstico y elección de una terapéutica adecuada. El entendimiento de las bases químico-fisiológicas son esenciales para un correcto razonamiento.

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Role of bone biopsy in renal osteodystrophy.  
Saudi J Kidney Dis Transpl; 20(1):12-9. 2009.

Comentario: Méd. Agustín Ramirez Stieben

El presente artículo es una revisión sobre los distintos abordajes diagnósticos de la osteodistrofia renal (ROD), con especial referencia sobre la biopsia ósea, su implicancia como método de determinación del tipo de lesión y su importancia en la instauración terapéutica.
La ROD comprende un espectro de alteraciones histológicas, progresivas y no uniformes de enfermedad ósea observadas en la enfermedad renal crónica (CKD). Existen múltiples factores involucrados en la patogenia que terminan por contribuir a las anormalidades histológicas. Estas presentan una pobre correlación con las manifestaciones clínicas.
Los primeros reportes han demostrado que la enfermedad ósea por hiperparatiroidismo es la forma predominante de ROD. La osteomalacia se desarrolla como consecuencia de intoxicación por aluminio, aunque también puede observarse como consecuencia de deficiencia de vitamina D y de acidosis metabólica. También se pueden encontrar diferencias según el método de sustitución de la función renal de los pacientes, con una predominancia de enfermedad ósea de recambio alto en tratados con hemodiálisis y con supremacía de enfermedad de recambio bajo en aquellos expuestos a diálisis peritoneal.
Se han realizado varios estudios sobre la incidencia de patrones histológicos de ROD con resultados divergentes. Esto depende de los criterios de inclusión y exclusión, el tamaño de la muestra, los factores genéticos, dietéticos y étnicos, y la terapia utilizada hasta el momento.
Los métodos complementarios de diagnóstico incluyen aquellos no invasivos y los invasivos (biopsia ósea).
En cuanto a los métodos no invasivos (bioquímicos y radiológicos) disponibles en la actualidad, se concluye que existe una ausencia de uniformidad y de correlación de los parámetros que se manejan con las lesiones histológicas. De esto se desprende, su incapacidad para evaluar y diagnosticar en forma precisa el tipo y grado de ROD. Por ejemplo, la DEXA aunque proporciona información sobre el nivel de mineralización ósea, no nos dice cómo ese mineral está ordenado, ni tampoco nos demuestra qué está pasando con los componentes celulares del hueso, lo que nos impide determinar las distintas formas de ROD.
A grandes rasgos, la biopsia ósea nos puede decir si estamos ante la presencia de una enfermedad de recambio bajo (que desde el punto de vista terapéutico, requiere una disminución de la terapéutica usada para disminuir los niveles de PTH usando ligadores de fosfato y vitamina D) o de recambio alto (que requiere supresión de la PTH). De esto se infiere la importancia de la misma en la terapéutica de la enfermedad ósea en el contexto de una CKD, considerándose el  “gold standart” de los métodos complementarios de diagnóstico.
Según Trueba y colaboradores, las indicaciones clínicas potenciales de la biopsia ósea pueden ser: hipercalcemia persistente e inexplicable que no responde al manejo médico con niveles séricos bajos o moderados de PTH intacta; hiperfosfatemia persistente e inexplicable, con resorción ósea significativa a pesar de la elevación moderada de PTH intacta; dolor y fracturas óseas inexplicables; enfermedad ósea por intoxicación con aluminio. También es utilizada en pacientes con osteoporosis, osteomalacia, osteogénesis imperfecta, enfermedad de Paget, amiloidosis, déficit gonadal, osteopenia, osteoporosis post-transplante, y otras enfermedades metabólicas del hueso.
La muestra se obtiene de la cresta ilíaca anterior. Las técnicas incluyen la toma por abordaje trans-ilíaco y la biopsia vertical. Generalmente, las muestras  presentan un diámetro de 0,4-0,5 cm de diámetro y 2,5-3,5 cm de longitud, y de 0,5-0,8 cm de diámetro y 1,5-2 cm de longitud, según se utilice la técnica de abordaje vertical o trans-ilíaco, respectivamente.
Las complicaciones  potenciales son el hematoma, neuropatías, infección de la herida y dolor, pero es importante aclarar que, en general y en manos entrenadas, es un procedimiento bien tolerado.
 Entre las limitaciones del método se encuentran su invasividad, la falta de entrenamiento técnico para realizarla, el dolor potencial que puede generar, su costo, la falta de centros especializados para interpretar las muestras, el análisis de un solo sitio y tipo de hueso y, la falta de rangos para la determinación de parámetros según edad, sexo, etnia y área geográfica.
A modo de corolario, la biopsia ósea es el método “gold standart” en el diagnóstico de la osteodistrofia renal, complicación de la enfermedad renal crónica y asociada a una elevada morbilidad y pobre calidad de vida. Un diagnóstico acertado y preciso por éste método, puede conducir a cambios en el tratamiento de los pacientes, por lo tanto, un alto entrenamiento especializado en histología ósea es, ante todo, necesario para la fidelidad del método.

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Thyroid hormone excess rather than thyrotropin deficiency induces osteoporosis in hyperthyroidism.
Mol Endocrinol; 21(5):1095-107. 2007.

Comentario: Méd. Lucas F. de Candia

La osteoporosis se caracteriza por una masa ósea disminuida, deterioro de la microarquitectura, fragilidad y riesgo de fractura. Este riesgo depende del pico de masa ósea adquirido durante el crecimiento y desarrollo y, a posteriori, de la tasa de disminución de la misma con el envejecimiento. Diferentes ejes hormonales y sus alteraciones, afectan el metabolismo mineral óseo. La tirotoxicosis es una causa importante pero poco reconocida de osteoporosis: aumenta el turnover óseo, acelerando la pérdida de hueso.
El eutiroidismo durante la etapa de desarrollo sería fundamental para alcanzar el pico de masa ósea. En mujeres postmenopáusicas, la tirotropina (TSH) suprimida por cualquier causa se asocia con un aumento del riesgo de fractura. Durante el periodo de crecimiento infanto juvenil, la tirotoxicosis acelera la osificación de los platillos de crecimiento y la madurez ósea, dando lugar a craneosinostosis y cierre prematuro de las suturas craneales. En contraste, el hipotiroidismo juvenil genera restricción de crecimiento y retraso en la maduración ósea, que con el reemplazo fármacológico de la T4 resulta en un “catch up” rápido.
Los genes THRA y THRB codifican los receptores de hormonas tiroideas (TR) alfa 1, beta 1 y beta 2; y estos regulan la respuesta a T3. Los TR alfa 1 y beta 1 presentan amplia expresión en tejidos, mientras el beta 2, sólo aparece en sistema nervioso central para mediar la regulación del eje hipotálamo hipofiso tiroideo. Los tres se presentan en osteocitos y osteoblastos. Diferentes modelos animales con bloqueo en los genes del TR se han creado con conflictivos resultados a la hora de analizar los fenotipos. Por otra lado, las descripciones de estos modelos no hay incluido el análisis de los esqueletos adultos ni el estatus tiroideo.
Se han sugerido previamente que el mecanismo fisiopatológico sería el déficit de TSH y no el exceso de hormonas tiroideas.
En el presente artículo, con el objetivo de profundizar los mecanismo que podrían justificar esta asociación entre la enfermedad tiroidea y la alteración ósea, se trabajó con esqueletos de ratones sin expresión de receptores de hormona tiroidea alfa o beta (BTR alfa y BTR beta). Se dedicaron a estudiar el desarrollo del esqueleto, el crecimiento post natal, la estructura ósea adulta y el efecto de las hormonas tiroideas exógenas.
En primer término, encontraron que los ratones BTR alfa fueron eutiroideos y los BTR beta presentaron niveles elevados de T4, probablemente por resistencia a las hormonas tiroideas.
Observaron que en ratones en edad adulta BTR alfa y en situación de eutiroidismo, se producía una osteosclerosis acompañada de reducción en la reabsorción ósea osteoclástica. En cambio, en animales jóvenes encontraron retraso en la osificación endocondral y reducción en el depósito de mineral óseo.
En oposición, cuando los ratones BTR beta fueron expuestos a niveles elevados de TSH y hormonas tiroideas, los esqueletos ofrecieron un patrón osteoporótico con incremento de la resorción ósea. Mientras que esta situación en ratones jóvenes generó patrones de osificación y incremento en el depósito de mineral óseo.
En análisis de los sitios de expresión de la hormona T3 mostró hipotiroidismo esquelético en ratones BTR alfa. Pero, en los BTR beta, tirotoxicosis esquelética. 
El analisis del hueso trabecular en BTR alfa mostró reducción en las superficies de resorción y en el número de osteoclástos, mientras que el fenotipo osteoporótico de BTR beta presentó el patrón opuesto. Sin embargo, los niveles de osteocalcina no difirieron entre los grupos.
Los niveles de IGF I fueron similares en ambos grupos. Si tenemos en cuenta que la T3 regula la expresión de este mediador y de su receptor, podríamos decir que los fenotipos diferentes de los ratones BTR alfa y los BTR beta son independientes del eje GH-IGF I.  
En síntesis, este estudio demuestra que la T3 actúa mediante el TR alfa para regular el desarrollo del esqueleto, la adquisición del pico de masa ósea durante el crecimiento, el mantenimiento de la masa ósea, la microarquitectura y la mineralización en el adulto. Concluyen que la pérdida de hueso en ratones con tirotoxicosis es independiente de los niveles de TSH y esta mediada predominantemente por el TR alfa. De este modo, podría proponerse al receptor TR alfa como un sitio de acción de drogas para el tratamiento de la osteoporosis.

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Osteoporosis inducida por glucocorticoides.
Rev Med Rosario; 74(2):78-88. 2008.

Comentario: Dr. Lucas R. M. Brun y Dra. María Lorena Brance

La osteoporosis inducida por glucocorticoides (OIG) es la segunda causa luego de la osteoporosis post-menopáusica, y la más frecuente dentro de las causas secundarias. Se estima que el 0,2-0,5% de la población general recibe glucocorticoides (GCs). El 30-50% de los pacientes con tratamiento prolongado sufrirá una fractura vertebral. Los GCs afectan la masa ósea por diferentes mecanismos: disminuyen la absorción intestinal de calcio y aumentan su excreción renal, disminuyen la liberación de esteroides sexuales y la fuerza muscular, y modifican la actividad de las células óseas. Si bien está demostrado que dosis superiores a 2,5 mg/día de prednisona o equivalente por más de tres meses producen alteraciones del metabolismo mineral óseo, las recomendaciones actuales para la prevención y tratamiento se basan en dosis mayores a 5 mg/día. En la evaluación del paciente se debe efectuar examen clínico y de laboratorio, radiología y densitometría ósea. El valor densitométrico utilizado para su diagnóstico y tratamiento es diferente al utilizado en osteoporosis post-menopáusica. El Royal College of Physicians utiliza un T-score menor a -1,5 mientras que el American College of Rheumatology utiliza uno menor a -1; éste es el recomendado en nuestro país. El control de la enfermedad de base y factores de riesgo, así como el calcio y vitamina D son esenciales. Otras drogas, tanto anti-resortivas como anabólicas, son considerados en el tratamiento. Una alternativa es la utilización de deflazacort, un GC con menos efectos adversos óseos.

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